Dr. med. dent. Tom Verhofstadt

Volgens gegevens van het RIZIV is er een grote toename van patienten die orale anticoagulantia nemen.  Daarom worden wij als mondarts na een tandheelkundig-chirurgische ingreep geconfronteerd met meer oude patienten waarbij bloedingscomplicaties kunnen optreden.  Veel collega´s stellen daarom de vraag of er richtlijnen bestaan, hoe je met deze risicopatienten moet omgaan.

Om patiëntenspecifieke risico´s te objectiveren, werden in het verleden verschillende raadgevingen en voorstellen uitgewerkt.  Naast de SAC-classificatie: S staat voor “straight-forward”, A voor “advanced” en C voor “complex”, bestaat er ook het ABC-Risico-profiel, waarbij A voor “always”, B voor “between” en C voor “complex” staat. (Dawson, 2011 en BDIZ, 2012) De combinatie van lokale en systematische risicofactoren worden in deze tests afgewogen, die een invloed hebben op de therapieplanning.  Voor uitvoerige operaties en narcosebehandelingen zijn deze aanbevelingen misschien nuttig.  In de tandheelkunde of dento-alveolaire chirurgie zijn deze aanbevelingen maar beperkt bruikbaar.

Classificatie voor het operatierisico

De American Society of Anesthesiologists (ASA) stelden een internationaal erkende risicoclassificatie op, om het operatierisico in te schatten.  Vanaf ASA-Risicoklasse 3 wordt gepast voor een uitvoerige ambulante chirurgische behandeling.  Naast de peri-operatieve behandeling wordt een stationaire postoperatieve monitoring aanbevolen (Keats, 1978)  Deze patienten hebben zware algemene ziekten met prestatieverlies.  De patienten zijn minstens aan 1 vitaal orgaan ziek met continue gevaar voor decompensatie.  Volgende behandelingen zijn bijvoorbeeld zeer risicovol:

• Bij een patient na een Bare Metal Stent, binnen de maand een dento-alveolaire ingreep uitvoeren.
• Bij een patient na een Drug Eluting Stent, binnen de 6 maanden een dento-alveolaire ingreep uitvoeren.
• Bij een patient die een cardiovasculair event (CVA/TIA, ACS) heeft doorgemaakt, binnen de 3 maanden een dento-alveolaire ingreep uitvoeren.

In 1998 werd door een meta-analyse onderzoek aangetoond dat nabloedingen bij dento-alveolaire ingrepen weinig voorkomen en met lokale maatregelen kunnen bestreden worden. (Wahl, 1998) Sinds 2007 zijn er internationale richtlijnen verschenen voor tandheelkundige ingrepen bij patiënten met antithrombotica.  (Perry, 2007) en sinds 2011 is het verplicht dat iedere Nederlandse  tandarts een recent medicatieoverzicht beschikbaar heeft van zijn patiënt.  (www.medicatieoverdracht.nl).   In Nederland werken veel tandartsen en kaakchirurgen met de ACTA richtlijnen uit 2011. (Acta landelijke richtlijn “Tandheelkundige ingrepen bij patiënten met antithrombotica”), waarbij routinematig niet gestaakt wordt voor een “invasieve tandheelkundige ingreep”.  Een “invasieve tandheelkundige ingreep” wordt gedefinieerd als volgt: extractie van 1-3 tanden of kiezen, operatieve extractie van een wijsheidstand, parodontale behandelingen, apexresecties, abcesincisie, plaatsen van maximaal 3 implantaten.

Anti-coagulantia

Werkstof		Handelsnaam
Vitamine. K-Antagonisten	FenprocoumonWarfarine Acenocoumarol	MarcoumarMarevan Sintrom
Acetylsalicylzuur		Assaflow, Godamed
Acetylsalicylzuur/Dipyramol		Aggrenox
ADP Receptor Inhibitor	ClopidogrelTiclopidine Ticagrelor Prasugrel	Plavix, IscoverTiclid Brilique Efient
Dabigatranetexilat		Eliquis
Rivaroxaban		Xarelto
Apixaban		Eliquis

 “Bloedingsanamnese”: Wanneer een anti-thrombose therapie noodzakelijk is, is het risico op een uitgewijde intra-operatieve bloeding of post-operatieve nabloeding relevant.  Wanneer de patienten aangeven dat ze bloedverdunners nemen, is het aangewezen een “Bloedingsanamnese” op te stellen.  Sommige artsen raden tot 3 verschillende anti-coagulantia (Aspirine, ADP-Antagonisten en NOAC) nemen voor bepaalde hart- en vaatziekten,  (Reed, 2013)  of een monotherapie met ADP-Antagonisten voorstellen, zodat het mechanisme gekend moet zijn om de juiste maatregelen te  kunnen nemen bij een eventueel sterke bloeding of nabloeding.Werkstof en handelsnamen van orale anticoagulantia

Bij de visuele inspectie van de patient kan de tandarts de omvang van de anti-thrombose therapie meestal goed inschatten.  Wanneer hij aan de benen of handen reeds oude hematomen erkend, is dit een indicatie dat de patient zeer sterk bij de anti-thrombose therapie is ingesteld.

“Techniek”: Het is belangrijk dat er een atraumatische techniek wordt doorgevoerd met sufficiente intra-operatieve bloedstelping door middel van hemostyptica.  Een aanbeveling hoe de patient zich post-operatief moet gedragen wordt sterk aanbevolen.

Patiëntenkeuze

Patienten met zware algemene ziekten en met prestatieverlies, worden best stationair behandeld, omdat er een continue gevaar bestaat voor decompensatie. (Keats, 1978)  Patienten met hemofilie of Von-Willebrand-Jürgens-Syndroom, die vaak substitutie van bloedstollingsfactoren nodig hebben, worden best in speciale stationaire centra behandeld.  Een absolute contra-indicatie is een ambulante dento-alveolaire ingreep uitvoeren bij patienten 6 maanden na een infarkt.

Bij alle andere patienten kunnen tandheelkundig-chirurgische ingrepen doorgevoerd worden.

Indicatietest voor de dento-alveolaire ingreep

Tijdens of kort vòòr een dento-alveolaire ingreep is het ten stelligste aangeraden de stollingstijd te meten, dmv. de Quickwaarde (Thromboplastinetijd) of INR (International Normalized Ratio).

Afhankelijk van de onderliggende ziekten kan het therapeutische indicatiebereik varieren.  Voor de meeste ziekten ligt het INR indicatiebereik tussen 2,0 en 3,0. Het indicatiebereik voor de Quick-waarde begint vanaf 40%.  (Wahl, 1996)

Onderliggende Ziekten	Aanbevolen INR-bereik
Mechanische kunstmatige hartklep	2,5-3,5
Mitralisklepziekte zonder voorhofflimmeren	2,0-3,0
Voorhofflimmeren	2,0-3,0
Afgelopen arteriele embolie	2,0-3,0
Preventie en behandeling veneuze thrombo-embolien	2,0-3,0
Preventie van apoplex en thrombo-embolien	2,0-3,0

Tab. 1: Aanbevolen INR-waarden afhankelijk van de onderliggende ziekten

Voor dento-alveolaire ingrepen bij patienten die anti-coagulantia nemen, bestaan tot nu toe geen bindende aanbevelingen, wanneer en bij welke maatregelen je mag stoppen, doornemen of omstellen van orale anti-coagulantia. 

Strategie bij Vitamine K-Antagonisten: Fenprocoumon preparaten (Marcoumar), Warfarine (Marevan), Acenocoumarol (Sintrom)

De grootste groep die orale anti-coagulantia nemen zijn patienten die reeds lange tijd Vitamine K-antagonisten nemen (Fenprocoumon, Warfarine en Acenocoumarol).      De hoofdindikatie voor deze patienten zijn hartritmestoornissen met gevaar voor een hersenembolie, coronaire stenose, een kunstmatige hartklep met gevaar voor een arteriele embolie, diepe beenvenenthrombose en het gevaar voor longembolie.

Deze preparaten hebben een lange halfwaardetijd.  Voor Warfarine bedraagt dit 44 uur en voor Fenoprocoumon 7 dagen.

Momenteel worden 2 strategieen gevolgd.

Bij een groot deel van de patienten die orale anticoagulantia nemen, wordt door de huisarts vòòr een dento-alveolaire ingreep omgeschakeld op laagmoleculaire subcutaan heparine (Clexane, Fragmin, Fraxiparine, Innohep).  Bij de omstelling (“Bridging”) is er op toe te zien dat het niet tot complicaties komt door het reduceren van het anti-thrombose middel. 24 uur na de operatieve ingreep wordt opnieuw gestart met de anti-thrombose therapie.  Deze kortdurende carenstijd in het nemen van anti-coagulantia is met de behandelende huisarts, internist of cardioloog af te spreken.   De indikatieve stollingstijd ligt tussen INR 2,0-3,0 of een Quick-waarde vanaf 40%.  Kort voor of tijdens de ingreep zijn deze waarden bekend.

In tegenstelling tot de algemene mening kunnen dento-alveolaire ingrepen onder gecontroleerde voorzetting van anti-coagulantia doorgevoerd worden.   De hypothese dat bij deze patienten levensgevaarlijke nabloedingen kunnen optreden, is door een meta-analyse uit 1998 niet meer houdbaar. (Wahl, 1998)  Bij 2400 dento-alveolaire ingrepen bij meer als 950 patienten die orale anti-coagulantia verder innamen kwam het bij 12 patienten tot nabloedingen.  Na de analyse van deze 12 gevallen lag de INR-waarde boven het therapeutisch indicatiebereik (Wahl, 1998).

Volgens aanbevelingen van Giglio kan een extraktie van 1 tand en kleine operatieve ingrepen bij een INR-waarde <4 doorgevoerd worden.  Voor omvangrijkere ingrepen is het aan te bevelen dat de actuele INR-waarde <3 bedraagt. (Giglio, 1997)

Bij uitgebreide dento-alveolaire ingrepen is het volgende “Bridging” schema aan te raden (Pengo, 2009: Poldermans, 2009).

• Fenprocoumon (Marcoumar): 10 dagen voor de ingreep afzetten.
• Warfarine (Marevan): 7 dagen voor de ingreep afzetten.
• Acenocoumarol (Sintrom): 4 dagen voor de ingreep afzetten.

Van zodra de INR waarde <2 bedraagt, kan gestart worden met Bridging (LMWH: Laag Moleculair gewicht Heparine).

• Bij laag trombose risico wordt een profylactische dosis systematisch 6 dagen voor de ingreep opgestart worden. Éenmaal per dag 40mg Clexane en de laatste dosis wordt 12u voor de ingreep toegediend.
• Bij hoog trombose risico wordt een gereduceerde therapeutische dosis 2 maal per dag gegeven. Deze dubbele toediening heeft minder bloedings- én trombosecomplicaties dan een éénmalige hoge dosis.  Tweemaal per dag 40-80 mg Clexane afhankelijk van het patientengewicht en de laatste dosis wordt 24u voor de ingreep toegediend.

Mineure dento-alveolaire ingrepen (extraktie van minder als 3, 1 en 2 wortelige tanden, parodontale behandeling en <3 implantaten zonder externe sinuslift) kunnen bij patienten onder Vitamine K-Antagonisten (Marcoumar, Sintrom, Marevan) zonder stopzetting doorgevoerd worden. 

Bij uitgebreide dento-alveolaire ingrepen (extraktie van >3 tanden of meerwortelige tanden) is het raadzaam om “Bridging” voor te stellen, wanneer de behandelende arts hiermee akkoord gaat.   In beide senario´s moet de patient in geval van nabloedingen, die meestal 4 uur nadien optreden, wanneer het anestheticum is uitgewerkt, een praktijk of kliniek kunnen opzoeken.  Ook dient de verantwoordelijke tandarts in noodval bereikbaar te zijn.  In functie van het bloedingsrisico of hemostase kan 24u na de ingreep met de anti-coaguatie therapie herstart worden.

Uitzonderlijke Case

Een 80-jarige patiente komt in de ambulante praktijk voor een implantaat regio 46.  Diagnose: Hartritmestoornissen, arteriele hypertonie en Marcoumar medicatie.  Tijdens de OP waren de bloedstollingswaarden als gekend en als volgt:

Quick waarde (Neoplastine Roche): 58

PTT (Partiele Thromboplastinetijd): 28

INR 1,29.

Onder lokale anesthesie werd een implantaat geplaatst.  De wonde werd met Lyostypt/Vicryl 4/0 primair gesloten, de patient spoelde in de praktijk daarna met een 5% Tranexamzuur oplossing (Cyclocapron) gedurende 2 minuten en gaasverbanden werden meegegeven met patiente.  12 uur later had patiente nog lichte nabloedingen en hematoomvorming.  24 uur later nam patiente opnieuw marcoumar in met volgende bloedstollingswaarden:

Quick waarde (Neoplastine Roche): 43

PTT (Partiele Thromboplastinetijd): 29,3

INR 1,57.

Niettegenstaande voor de OP de bloedstollingswaarden werden aangevraagd, werd voor- en nadien niet genoeg onderzocht wat de onderliggende oorzaak bij deze patiente was.  Waarschijnlijk ontbreekt bij deze patiente een stollingsfactor.  Deze casus toont aan dat het belangrijk kan zijn dat een interprofessionele uitwisseling bestaat tussen collega´s.

Strategie bij Thrombocytenaggregatieremmers Acetylsalicylzuur (Asaflow) en Dipyridamol (Aggrenox, Dipyridan, Didamol, Coronair)

Laag gedoseerd Acetylsalicylzuur < 600 mg (bvb. Asaflow 160mg) wordt overwegend bij secundair profylaxe van hartinfarkten en apoplectische insulten (herseninfarkt) gegeven (CVA/TIA, ACS, PCI, CABG, perifeer vaatlijden).  Pas vanaf een dosering van 600mg komt het tot een significante vermindering van de plaatjesaggregatie en daarom tot een verhoogde nabloedingsrisico wat bij tandheelkundige ingrepen niet te verwachten is. (Daniel, 2002)  In een prospectief onderzoek bij 65 patienten met inname van ASS 100mg kwam het enkel bij 1 case tot een nabloeding waarbij ingegrepen moest worden. (Hemelik, 2006)

De ambulante dento-alveolaire ingreep bij patienten onder Acethylsalicylzuur preparaten zijn zonder verhoogd bloedingsrisico door te voeren.

Strategie bij Thrombocytenaggregatieremmers ADP-Antagonisten: Ticlopidine en Clopidogrel.  (Ticlid, Plavix, Iscover)

In tegenstelling tot Ticlopidine is het gevaar voor een agranulocytose (waarbij het aantal witte bloedcellen sterk verlaagd wordt) bij Clopidogrel veel geringer (Schlitt, 2013).  ADP-receptorantagonisten worden bij preventie van hartinfarkt en bij artereoclerose, apoplexie of beroerte ingezet.    Een positief effect bij acute coronaire syndromen kan de combinatie met Clopidogrel en Acethylsalicylzuur geven (Jneid, 2003).  Bij deze combinatie is het risico groot voor levensbedreigde bloedingscomplicaties (Diener, 2004).  Bij Ticlopidine en Clopidrogel bestaat een irreversibele remming van de ADP-receptoren van de thrombocyten.  Bij grote dento-alveolaire ingrepen en matig thrombose risico is het raadzaam in overleg met de cardioloog de medicatie 7 dagen te stoppen en heparine toedienen (Wynn, 2001)  Bij kleine dento-alveolaire ingrepen is het bloedingsrisico gering en kan zonder medicatiewissel de behandeling uitgevoerd worden. (Allard, 2004; Little, 2002)

Er dient wel gelet te worden dat deze ADP-Receptorantaganisten interfereren met niet-steroidale antiflogistica (NSAR) en er een kans bestaat op gastro-intestinale bloedingscomplicaties.  (Van Hecken, 1998)

Een ambulante dento-alveolaire ingreep van patienten onder ADP-Receptorantagonisten preparaten (Ticlid, Plavix, Iscover)  kunnen zonder problemen uitgevoerd worden. 

Een ambulante operatieve ingreep van patienten onder ADP-Receptorantagonisten in combinatie met acethylsalicylzuur (Aspirine) kunnen bij mineure  ingrepen zonder problemen uitgevoerd worden.  Bij uitgebreide ingrepen is de kans op nabloedingen reeel en is “Bridging” aanbevolen in samenspraak met de behandelende cardioloog.  Bij matig thrombose risico wordt 7 dagen voor de ingreep gestopt met de ADP-Antagonist.  Acethylsalicylzuur (Aspirine) wordt verder ingenomen.   In dit geval moet de patient de kans hebben om snel een praktijk of kliniek te kunnen bereiken.  Ook dient de verantwoordelijke tandarts in noodval bereikbaar te zijn.

Strategie bij directe Thrombineremmer (NOAC: nieuwe anticoagulantia) Dabigatrantexilat (Pradaxa), Rivaroxaban (Xarelto) en Apixaban (Eliquis).

Directe Thrombine-remmers zijn de laatste nieuwe orale anti-coagulantia (NOAC) zonder Vitamine K op de markt.  Dabigatran, Rivaroxaban en Apixaban zijn aanvankelijk geïndiceerd als geneesmiddel ter preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen bij patiënten die een heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan.  Dabigatran en Rivaroxan werden geregistreerd voor gebruik bij niet-valvulaire voorkamerfibrillatie.

Voor dento-alveolaire ingrepen zijn met deze medicamenten voorzichtig om te gaan, omdat er tot nu toe weinig ervaring en wisselwerkingen voorhanden zijn.  Het pre-operatief afzetten tussen 2 en 5 dagen vòòr de ingreep en “Bridging” met laagmoleculair Heparine zijn zoals bij de Fenprocoumon-therapie noodzakelijk en zal steeds met de internist afgesproken en gecoordineerd worden. (Geldnera, 2010)

De halfwaardetijd van Dabigatran is ongeveer 12 tot 14 uur en van Rivaroxaban ongeveer 7 tot 11 uur.  In tegenstelling tot de vitamine K-antagonisten, is met Dabigatran en Rivaroxaban geen INR controle of aanpassing van de posologie vereist.  Indien nodig kan het meten van de geactiveerde cefalinetijd (ACT) of de Trombinetijd (TT) nuttig zijn om het anticoagulerende effect te evalueren.  Aangezien de halfwaardetijden van deze produkten vrij kort zijn, is het afzetten van 2 tot 5 dagen van de medicatie volgens andere bronnen te lang en zijn 24 uur stoppen voor een dento-alveolaire ingreep ruim voldoende. (Folia Tandartsen-editie 5, juni 2012).

Mineure ambulante dento-alveolaire ingrepen (<3 1- of 2 wortelige tanden, parodontale chirurgie en <3 implantaten zonder sinuslift) kunnen bij patienten onder directe thrombineremmers uitgevoerd worden.  De kans op nabloedingen is reeel en “Bridging” is aanbevolen in samenspraak met de behandelende cardioloog.  In dit geval moet de patient de kans krijgen om snel een praktijk of kliniek op te zoeken.  Ook dient de verantwoordelijke tandarts in noodval bereikbaar te zijn.  

Omdat er nog weinig ervaring en wisselwerkingen gekend zijn, worden voor uitgebreide dento-alveolaire en kleine ingrepen zonder “Bridging” de patienten best doorverwezen voor een stationaire behandeling. 

Samenvatting:

Werkstof en bekende handelsnamen		Dento-alveolaire ingreep
		Mineur	Uitgebreid
Vitamine. K-Antagonisten	Fenprocoumon(Marcoumar)Warfarine (Marevan)Acenoccoumarol (Sintron)	Ongewijzigde therapie	Bridging       MM: 10 dagen MV: 7 dagen ST: 4 dagen
Thrombocyten- aggregatieremmers	Acetylsalicylzuur (Assaflow, Godamed)Acetylsalicylzuur/Dipyramol (Aggrenox)	Ongewijzigde therapie	Ongewijzigde therapie
		Ongewijzigde therapie	Ongewijzigde therapie
ADP-Antagonisten	Clopidogrel (Plavix, Iscover)Ticlopidin (Ticlid)Prasugrel (Efient)Ticagrel (Brilique)	Ongewijzigde therapie	Ongewijzigde therapie
CombinatietherapieThrombocyten aggregatieremmers + ADP Antagonisten	Acetylsalicylzuur (Assaflow, Godamed)+Clopidogrel (Plavix, Iscover)	Ongewijzigde therapie	BridgingAcetylsalicylzuur wordt verder ingenomen ADP-A: 7 dagen
Directe Thrombineremmer(NOAC)	Dabigatrantexilat (Padraxa)Rivaroxaban (Xarelto)Apixaban (Eliquis)	BridgingHoog Risico: 2 tot 4 dagenLaag Risico: 1 tot 3 dagen	Stationair

Tab. 2: Huidige situatie bij dento-alveolaire ingrepen onder anti-thrombose medicatie

Conclusie

De behandeling van patienten met anti-coagulantia heeft zich in de laatste jaren veranderd.  Nieuwe medicamenten zijn op de markt gekomen.  Meer oude patienten nemen vandaag anti-coagulantia.  In de tandheelkunde worden vandaag meer chirurgische ingrepen uitgevoerd, zoals parodontale chirurgie en extraktietherapie om later eventueel te implanteren.  Vroeger werd de patient omgesteld op Heparine bij de meeste dento-alveolaire ingrepen.  Vandaag hebben studies aangetoont dat patienten onder vitamine K-Antagonisten en laag gedoseert Acethylsalicylzuur,  de behandeling zonder veel risico kunnen doorstaan bij verdere inname van deze anti-coagulantia.

Voor andere Thrombocytenaggregatieremmers, ADP-Receptorantagonisten en de combinatie-therapie Dipyridamol/Acethylsalicylzuur zijn momenteel nog geen gecontrolleerde studies gepubliceerd.  Sommige auteurs beschrijven dezelfde behandelstrategie voor zoals bij vitamine K-Antagonisten.

Bij directe Thrombineremmers (NOAC) is het aangewezen dat dento-alveolaire ingrepen in samenspraak met de behandelende arts(en) gebeuren.  Bij twijfel wordt de patient beter stationair behandeld.

Literatuur

Allard RH, Baart JA, Huijgens PC, van Merkesteijn JP. (2004) Antithrombotic therapy and dental surgery with bleeding.  Ned Tijdschr Tandheelkd. Dec;111(12):482-485.

BDIZ (2012) Kölner ABC- Risico-Score für die Implantatbehandlung. Konsensuspapier der 7. Europäischen Konsensuskonferenz (EuCC)

Daniel NG, Goulet J, Bergeron M, Paquin R, Landry PE. (2002) Antiplatelet drugs : is there a surgical risk? J Can Dent Assoc. Dec;68(11):683-687.

Dawson A, Chen 2 (2011) Die SAC-Klassifikation in der zahnärztlichen Implantologie. Quintessenz Verlags-GmbH, Berlin,  172

Diener HC. (2004) Secondary prevention of stroke with antiplatelet drugs. Med Klin Munich. Aug 15;99 Suppl 1:21-25.

Geldnera G, Mertens E, Wappler F et al (2010) Präoperative Evaluation erwachsener Patienten  vor elektiven, nichtkardiochirurgischen Eingriffen Gemeinsame Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin. Perioperative Medizin 2:195-206

Giglio J. (1997) Complications of dentoalveolar surgery.  In: Kwon P., Laskin D. eds. Clinician´s manual of oral and maxillofacial surgery.  3^rd ed. Chicago: Quintessence Publishing 271-272.

Hemelik M, Wahl G, Kessler B  Zahnextraktionen unter Medikation mit Acethylsalicylsäure (ASS).  (2006) Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie. Volume 10, Number 1, Januar  3-6.  http://www.springerlink.com/content/p6n165m145881462

Jneid H, Bhatt DL. (2003) Advances in antiplatelet therapy. Expert Opin Emerg Drugs. Nov;8(2):349-363.

Keats AS (1978) The ASA classification of physical status-a recapitulation. Anesthesiology 49:233-236

Little JW, Miller CS, Henry RG, McIntosh BA. (2002) Antithrombotic agents: implications in dentistry. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. May;93(5):544-551.

Pengo et al. (2009) Circulation 119: 2920-2927.

Perry DJ., Noakes TJC, Helliwell PS.  Guidelines for the management of patients on oral anticoagulants requiring dental surgery.  (2007) Br. Dent. J.; 203: 389-393.

Poldermans et al. (2009) Eur. Heart J.; 30: 2769-2812.

Reed GW, Cannon CP (2013) Triple oral antithrombotic therapy in atrial fibrillation and coronary artery stenting. Clinical cardiology 36:585-594

Schlitt A, Jambor C, Spannagl M et al (2013) Perioperativer Umgang mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer. Dtsch Ärzteblatt Int 110:525-532

van Hecken A, Depré M, Wynants K, Vanbilloen H, Verbruggen A, Arnout J, Vanhove P, Cariou R, De Schepper PJ. (1998) Effect of clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers. Drug Metabol Drug Interact. 14(3):193-205.

Wahl MJ. (1996) INR and PTR anticoagulation values. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. Apr;81(4):377-378.

Wahl MJ.(1998) Dental surgery in anticoagulated patients. Arch Intern Med. Aug 10-24;158(15):1610-1606.

Wynn RL, Bergman SA.(2001) Clopidogrel (Plavix) ) dental considerations of an antiplatelet drug.  Gen Dent. Nov-Dec;49(6):564-568.